mRNA制御系-分子細胞生物学大野研究室

mRNA制御系

mRNAサーベイランスとは？

ｍRNAサーベイランスとは、遺伝子変異やｍRNAのスプライシングミスなどにより、本来の終止コドンより上流に終止コドンをもった異常なｍRNA（ナンセンスｍRNA）を分解・排除する機構のことです。ナンセンスｍRNAがそのままタンパク質に翻訳されると、C末端の短い異常なタンパク質ができてしまいます。ｍRNAサーベイランスは、初期翻訳の段階でｍRNAの品質チェック(サーベイランス)を行い、ナンセンスｍRNAであると判断した場合にはこのｍRNAを速やかに分解することで、このような異常タンパク質の発現を未然に防いでいるのです。この現象は酵母からヒトに至るまで真核生物に普遍的に見られるもので、正確な遺伝子発現を保証する仕組みのひとつと考えられています。

私たちの研究

1.ヒトｍRNAサーベイランスの分子機構の解明

私たちは“SMG-1”というタンパク質リン酸化酵素がmRNAサーベイランスの主要因子であるとの発見に端を発し、mRNAサーベイランスの制御因子である“Upf1”というタンパク質のリン酸化を通じ、ナンセンスｍRNAを認識する段階で必須の役割をしていることを明らかにしてきました。この研究成果は、“細胞はどのようにして正常なmRNAとナンセンスｍRNAを見分けているのか”というmRNAサーベイランスにおいて最も根源的な疑問に分子レベルで答えるものです。

2.ｍRNAサーベイランス研究の医学的応用

ｍRNAサーベイランスはナンセンス変異に起因する遺伝性疾患やがんの病態とも密接に関わっており、研究成果の医学的応用に期待がもたれています。私たちはｍRNAサーベイランスの分子機構の解析とともに、その操作技術の開発にも取り組んできました。ｍRNAサーベイランス操作は、ナンセンス変異による遺伝性疾患の診断・治療、新規疾患関連遺伝子の検索、診断などに応用できると考えられています。これまでに、ある種の筋ジストロフィーでｍRNAサーベイランスの阻害が治療に応用できる可能性を示しました。また、遺伝子変異の蓄積している癌の分子標的候補としての可能性についても共同研究を進めています。

日本語総説

鹿島　勲，山下暁朗，大野茂男:ｍＲＮＡ品質管理システムにおけるナンセンスコドン認識の分子機構，実験医学, 24(7):963-966, 2006.
山下暁朗, 鹿島勲, 大野茂男:hUPF1 のリン酸化と脱リン酸化による mRNA 監視複合体リモデリング. 実験医学, 羊土社, 22(4), 522-525, 2004．

主要英文総説

Yamashita A, Kashima I and Ohno S: The role of SMG-1-mediated phosphorylation of UPF1 in NMD. in Nonsense-Mediated mRNA decay. Maquat, Landes Bioscience(ISBN No. 1-58706-296-8), 85-95, 2006．
Yamashita A, Kashima I and Ohno S: The role of SMG-1 on nonsense-mediated mRNA decay. Biochem. Biophys. Acta (Proteins and Proteomics), Inhibitors of Protein Kinases, 1754(1-2), 305-315, 2005.

原著論文

（分子機構）

Morita T, Yamashita A, Kashima I, Ogata K, Ishiura S and Ohno S: Distant N- and C-terminal domains are required for intrinsic kinase activity of SMG-1, a critical component of nonsense-mediated mRNA decay. J. Biol., Chem., 282(11), 7799-7808, 2007.
Kashima I, Yamashita A, Izumi N, Kataoka N, Morishita R, Hoshino S, Ohno M, Dreyfuss G and Ohno S : Binding of a novel SMG-1-Upf1-eRF1-eRF3 complex (SURF) to the exon junction complex triggers Upf1phosphorylation and nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev., 20(3), 355-367, 2006.
Ohnishi, T., Yamashita, A., Kashima, I., Schell, T., Anders, K. R., Grimson, A., Hachiya, T., Hentze, M. W., Anderson, P. and Ohno, S. : Phosphorylation of hUPF1 Induces Formation of mRNA Surveillance Complexes Containing hSMG-5 and hSMG-7.　Molecular Cell, 12, 1187-1200, 2003.
Yamashita, A., Ohnishi, T., Kashima, I., Taya, Y. and Ohno, S.: Human SMG-1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveillance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev., 15, 2215-2228, 2001.

（遺伝性疾患の治療に向けた可能性を提示）

Usuki F, Yamashita A, Kashima I, Higuchi I, Mitsuhiro Osame M and Ohno S : Specific inhibition of nonsense-mediated mRNA decay components, SMG-1 or Upf1, rescues the phenotype of Ullrich’s disease fibroblasts. Molecular Therapy, 14 ( 3), 351-360, 2006.
Usuki F, Yamashita A, Higuchi I, Ohnishi T, Shiraishi T, Osame M and Ohno S : Inhibition of nonsense-mediated mRNA decay rescues the phenotype in Ullrich's disease. Annals of Neurology, 55, 740-744, 2004.

学会発表

Kashima I, Yamashita A, Izumi N, Kurata R and Ohno S : Complex formation of SMG-1-Upf1-eRF1-eRF3(SURF) and Phosphorylation of Upf1 depend on translation initiation and elongation in nonsense-mediated mRNA decay. RNA 2006 Annual Meeting, Seattle, 2006. 6.
Yamashita A, Kashima I, Izumi N, Ohnishi T, Iwamatsu A, Grimson A, Anderson P, Ohno S:SMG-8, a binding protein of SMG-1, regulates Upf1 phosphorylation and Nonsense-mediated mRNA decay together with SURF. RNA 2006 Annual Meeting, Seattle, 2006. 6.
Yamashita A, Kashima I, Izumi N, Ohnishi T, Iwamatsu A, Grimson A, Anderson P and Ohno S : SMG-8, a novel binding protein of SMG-1 regulates Upf1 phosphorylation and Nonsense-mediated mRNA decay together with SURF. 第20回国際生化学・分子生物学会議（The 20th International Congress of Biochemistry and Molecular Biology シンポジウム），京都，2006, 6.
Ohno S: Mechanism of SMG-1-mediated phosphorylation of UPF1. Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Eukaryotic mRNA Processing, NY, USA, 2005, 8.
Kashima I: Association between hUPF1 and hUPF2 is required for hSMG-1-mediated phosphorylation of hUPF1 and NMD. Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Eukaryotic mRNA Processing, NY, USA, 2005, 8.

大野研究室 分子細胞生物学 Cell Signaling TOP