研究概要
免疫細胞の運命決定を担う基本原理の解明
私たちの体には少なくとも10種類以上の免疫細胞が存在しています。これらの細胞の大部分は骨髄に存在する造血幹細胞という細胞に由来します。基本的に1種類しかない造血幹細胞からどのようにして多様な免疫細胞が分化し産生されるのでしょうか？私たちはこの造血・免疫の根幹の問いを解決するために転写因子による遺伝子発現制御の観点から研究をすすめてきました。生体内に存在する極めて少数の細胞を用いた遺伝子発現・転写因子結合・エピゲノム・クロマチン高次構造のマルチオミックス解析技術を駆使して免疫細胞の運命決定の基本原理を理解したいと考えています。また、その分化機構の破綻を伴う疾患（白血病など）についても研究しています。
自然免疫応答メカニズムの解明と自己免疫疾患の治療法開発
自然免疫応答はウイルスや細菌などの病原体の侵入をすみやかに察知して排除するための仕組みですが、これが自己免疫疾患（免疫系が自分の体を攻撃してしまう疾患）の病態形成にも関与することが明らかになっています。私たちは疾患モデルマウスを用いて、自然免疫応答で働く転写因子の一つが、難治性自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）において過剰活性化して病態形成に関わり、さらに治療標的として有力であることを示しました。製薬企業と共同でこの転写因子の阻害剤開発を行っており、SLEの革新的治療法開発を目指しています。また、薬剤の作用機序解析から新たな自然免疫応答メカニズムを解明する研究も行っています。
免疫細胞の転写プログラム制御による新たながん治療法の創出
ヒトのがん組織には多数の免疫細胞が浸潤してきますが、多くの場合がん細胞が産生する因子等により免疫系は抑制状態になっており、十分にがん免疫を誘導することができません。私たちは様々ながん組織から免疫細胞を分離し、シングルセルレベルの遺伝子発現解析やエピゲノムパターンの網羅的解読より、がん組織に存在する免疫細胞の分化と機能の抑制の仕組みを明らかにしようと考えています。さらに産官学の連携によって新たな免疫療法を開発することを目指します。
Research Projects
This laboratory studies the mechanism underlying the development and function of immune cells with an emphasis on gene expression control by transcription factors. We also investigate the molecular pathogenesis of diseases such as cancers (solid tumors and leukemias) and autoimmune diseases, and aim at developing new therapies for them. For example, we have found essential roles of the transcription factor IRF8 in the development of mononuclear phagocyes (monocytes, macrophages, and dendritic cells). IRF8 establishes appropriate enhancer landscapes in mononuclear phagocyte progenitors to prepare for “future” gene expression, thereby determining their differentiation directions. We also found that recovering IRF8 expression is an attractive strategy for new therapies of chronic myeloid leukemia.
In accordance with the rapid development of high throughput experiments including next-generation sequencing (for ChIP-seq, ATAC-seq, [single cell] RNA-seq, Hi-C), mass spectrometry, and bioinformatics, the study of transcription is entering a new era. We use these cutting-edge techniques as well as various gene-modified mice and pursue analyses at molecular to in vivo levels. We perform not only ‘basic’ research to reveal fundamental principles of cell differentiation (likely to describe beyond the immune system) but also ‘applied’ research to develop new drugs under industry-government-academia projects.
