[呼吸器] 急性肺障害／慢性呼吸器疾患に対する治療戦略の究明
[神経系] 麻酔と高次機能および疼痛の研究
[循環系] 血管収縮性に対する麻酔薬の作用に関する研究
私たちの研究グループでは、肺障害／肺損傷の発生機序の解明とその治療法の開発にむけた研究を、基礎研究・臨床研究の両面から行っています。
１）ALI/ARDSの治療
急性肺損傷（ALI）や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の患者さんに対する肺保護的換気の有用性が明らかにされてきていますが、その死亡率は依然30%以上と高い。これは、これら症候群に対する有効な薬物治療法が確立されていないことによるところが大きいと考えられます。そこで私たちの研究グループではこれら疾患の治療に向けた研究を行っています。
ALI/ARDSでは肺の上皮細胞のapoptosisやnecrosisによりガス交換能が障害され、酸素化が低下します。これらの病態の動物実験モデルにおいて、肺胞上皮細胞の増殖因子を投与することにより肺の障害が軽減するという報告がなされています。しかしながら、臨床応用を考えた場合、治療薬を蛋白（ペプチド）の形で投与することには、効果持続時間や、コストの面からその限界があります。そこで私たちはALI/ARDSの実験動物にこのような蛋白を発現するウイルスベクターを用いた遺伝子治療を行うことを計画しました。
最近の結果では、この遺伝子導入によりALI/ARDSのモデル動物において肺傷害の軽減と生存率の増加が確認されました(Baba Y, et al. Keratinocyte growth factor gene transduction ameliorates acute lung injury and mortality in mice. Hum Gene Ther 18: 130-41, 2007)。今後、臨床応用も視野に入れて、さらにデータを積み上げています。
２）慢性呼吸器疾患に対する治療
肺気腫や肺線維症は有効な治療法がなく予後が悪いばかりか、生存期間においてもQOLの低下をもたらす疾患です。私たちはこれら慢性呼吸器疾患の治療法の開発にむけて、実験動物において疾患類似モデルを作成し、前述の１）と同様の遺伝子導入実験を行っています。実験条件によっては効果がみられていることから、今後はより疾患類似のモデルを作成する一方、機序の解明にむけた研究を継続していきます。
３）全身性の炎症に合併する肺傷害の発生機序の解明と治療法の開発
全身麻酔の際には多くの場合間欠的陽圧換気が行われます。現在一般的に用いられている換気様式においては人工呼吸そのものにより肺障害が起ることはないと考えられていますが、手術で非常に大きな侵襲が加わり、全身性炎症反応症候群
(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) の状態に人工呼吸という２次侵襲が加わった場合には、肺その他の臓器に傷害を起こす可能性が否定しきれません。そこで私たちは、実験動物に手術中の患者と類似したモデルをつくり、一定時間人工呼吸を行った後にその動物の臓器や血液を採取して、炎症や臓器障害の程度を調べています。
最近の研究で、臓器の阻血再還流のような大きな侵襲が加わった際に高容量換気を行うと肺傷害が発生することが確かめられました(Ota S, et
al. High tidal volume ventilation induces lung injury after hepatic ischemia-reperfusion.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 292: L625-31, 2007)。この結果を踏まえて、このような肺障害の発症機序をさらに究明し、それを軽減するための薬物治療の可能性を探る研究を続けています。
１）高度侵襲手術の後に起こる肺傷害を軽減する方略の検討
A-3) に関連して、倫理委員会の承認を得たプロトコールを待機手術が予定されている患者さんに説明し、了解の頂けた患者さんにおいて、患者さんに加えられる手術侵襲の大きさと、体内の炎症性メディエーターの推移との関係を調べています。特に気道内の炎症の指標は、最近考案された非常に侵襲の少ない方法を用いて気道上皮液を採取してこれを分析することにより可能となりました。さらには、炎症や肺傷害を軽減する可能性のある薬剤を投与して、この予防効果を検討しています｡
太田 周平（助教）
馬場 靖子（助教）
中村 京太（准教授）
大木 浩 （助教）
坂本 聖子（博士課程２年）
Keratinocyte growth factor gene transduction ameliorates acute lung injury and mortality in mice. Hum Gene Ther. 2007 Feb;18(2):130-41.
High tidal volume ventilation induces lung injury after hepatic ischemia-reperfusion. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Mar;292(3):L625-31. Epub 2006 Oct 20.
Effect of lung-protective ventilation on severe Pseudomonas aeruginosa pneumonia and sepsis in rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Aug;287(2):L402-10.
麻酔薬によってヒトを含む動物は意識を失い、疼痛に対する反応が弱められます。意識や知覚・運動は神経系の働きによるものですから、神経系は麻酔薬の主要な作用部位の一つであるということができます。
当教室では3つの神経系に関する研究を行っているグループがあり、それぞれに異なった観点から麻酔そのものにとらわれない神経科学を追及しています。
麻酔をかけるだけで術後の高次脳機能が障害されることが実験及び臨床でも明らかになりつつあります。
また、2002年には一流神経科学雑誌上で、幼少時の麻酔薬曝露が大人になってからの記憶学習能力に影響を及ぼすことや、神経細胞死を誘発することが動物実験で示されました。我々は様々な麻酔薬の曝露により短期的〜長期的な記憶学習能力がどのような影響を受けるのかを、行動学的実験を中心に、組織学的検討も加えて検討しています。
また麻酔薬が脳細胞に悪影響を及ぼす可能性があるとするのであれば、それに対抗出来る様な薬剤がないかを検討しています。
周術期には睡眠障害や記憶・学習障害が見られることが臨床上知られていますが、その理由はよく分かっていません。
我々はマイクロダイアリシス法という実験手法を用いて麻酔薬が脳内神経伝達物質の日内変動リズムに及ぼす影響を行動量と同時に測定することを行っており、脳内の特定部位での神経伝達物質の日内変動リズムが麻酔薬投与で影響を受けること、麻酔薬の投与時間もリズム変調に重要な要素であることを見出しています。
本研究により周術期の睡眠障害をいかに改善できるかの手がかりを得ることが可能になると考えています。
神経障害性の疼痛は決定的な治療法がなく、多くの患者が、終わりが見えない痛みに苦しめられているのが現状です。
我々は神経障害性疼痛成立メカニズム、ある種の神経障害性疼痛に効果を示す脊髄電気刺激療法の作用メカニズムなどについて行動学実験を中心とした動物実験を行っています。
特に神経障害性疼痛成立メカニズムの研究に関しては、学内の基礎研究室と横断的な研究ユニットを形成し、分子生物学、組織学的研究手法を取り入れて多角的アプローチを取っています。
麻酔薬は本来の作用以外に耽溺性のある薬物としての作用があり、日本国内でも麻薬性鎮痛薬以外でも死亡を含めた常用によるトラブルの発生があります。
しかし麻酔薬がなぜ耽溺性を有しているのはに関してはよく分かっていませんでした。神経細胞のイオンチャネル、受容体、細胞内情報伝達系が麻酔薬によって大きな変化を受けることが明らかになってきましたが、多種類の作用のうちどの作用が麻酔効果の出現に重要であるかはわかっていません。
我々は主に実験動物の脳スライスを用いたパッチクランプ法により、受容体、イオンチャネルの機能変化を電気生理学的に直接測定し、麻酔薬の多彩な効果とその意義を分子、細胞レベルで研究しています。
本研究室の特徴は、様々な実験手法を駆使してある一つの命題を多角的に検討しているということです。特にマイクロダイアリシス法、パッチクランプ法を含めた電気生理学的研究法に関しては学内でも指導的立場にあると自負しています。
またカルシウムイメージングの器機も完備しており、生理・病態生理現象の研究に関しては様々な角度から詳細な検討が可能です。加えて他の教室との垣根が非常に低いのも特徴で、分子生理学、組織学、プロテオミクス解析などは麻酔科内の他の研究ユニットとばかりでなく専門技術を持った基礎教室と共同研究を行っています。
麻酔において心血管作動薬は大変身近な薬剤です。しかし血管平滑筋の収縮、弛緩は多くの要因の影響を受け、その反応性は臓器によっても異なり各血管は固有の収縮特性を有しています。この各血管の特性は正常時と病的状態ではまた異なり、更に収縮状態においても内部の収縮メカニズムは経時的に変化して複雑な収縮機構となっています。
現在、私たちは肺動脈にターゲットを絞り低酸素性収縮（HPV)のメカニズムの経時的変化をラット肺動脈リング標本を用いて検討しています。HPVにはカルシウム依存性、非依存性機構が共に関与しているとされますが、各々に複数のpathwayがあり経時的にも変化しています。HPV惹起中の細胞内カルシウム濃度、フリーラジカル種(ROS)、シグナル伝達における各種タンパク質のリン酸化状態等を測定することにより、カルシウム依存性、非依存性による収縮を見極め、カルシウム感受性亢進の有無を検討しています。更にシグナル伝達に関与する各種タンパクをin vivoで近年創薬のツールとして注目を浴びているRNA干渉法(RNAi)によってknock downさせ、各々の役割を解明すると共に肺高血圧の治療法の開発を目指しています。
またneuropeptidesの肺血管抵抗における役割の解明を薬理学的、生化学的、分子生物学的手法を駆使して行っています。セロトニン、ノルエピネフリン、アセチルコリン等神経伝達物質の多くは血管作動薬でもありますが、血管における作用が十分に解明されていないneuropeptidesが多くあり、今後の研究が待たれています。
【参考文献】
ER stress disrupts Ca2+-signaling complexes and Ca2+ regulation in secretory and muscle cells from PERK-knockout mice.
J Cell Sci. 2006 Jan 1;119(Pt 1):153-61.
Real-time evaluation of myosin light chain kinase activation in smooth muscle tissues from a transgenic calmodulin-biosensor mouse.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 20;101(16):6279-84.
Inhibitory effect of activated protein C on cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in the rabbit.
J Cardiovasc Pharmacol. 2002 May;39(5):729-38.
Effective improvement of the cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage with low-dose nitroglycerin.
J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Jan;35(1):45-50.
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